Medicamentos contra el cáncer Acalabrutinib: tratamiento para CLL / SLL / MCL - AASraw
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Medicamentos contra el cáncer Acalabrutinib

 

  1. Fondo de acalabrutinib
  2. Evaluaciones de acalabrutinib
  3. Tratamiento con acalabrutinib (utilizado para)
  4. Mecanismo de acción de acalabrutinib
  5. ¿Cuáles son los posibles efectos secundarios del acalabrutinib?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Investigación: Acalabrutinib sobre el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL)

 

Fondo de acalabrutinib

Hasta la fecha, el acalabrutinib se ha utilizado en ensayos que estudian el tratamiento de B-All, mielofibrosis, cáncer de ovario, mieloma múltiple y linfoma de Hodgkin, entre otros.

Al 31 de octubre de 2017, la FDA aprobó el Calquence (acalabrutinib) administrado por vía oral de Astra Zeneca. Este inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) está indicado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, el linfoma de linfocitos pequeños y en pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) que ya han recibido al menos una terapia previa.

También conocido como ACP-196, acalabrutinib también se considera un inhibidor de BTK de segunda generación porque fue diseñado racionalmente para ser más potente y selectivo que ibrutinib, y en teoría se espera que demuestre menos efectos adversos debido a los efectos de espectadores minimizados en objetivos distintos de BTK.

No obstante, el acalabrutinib fue aprobado según la vía de aprobación acelerada de la FDA, que se basa en la tasa de respuesta general y facilita la aprobación anticipada de medicamentos que tratan afecciones graves o que satisfacen una necesidad médica no satisfecha basada en un criterio de valoración sustituto. La aprobación continua de la indicación actualmente aceptada de acalabrutinib puede depender posteriormente de la verificación y descripción en curso del beneficio clínico en ensayos confirmatorios.

Además, la FDA otorgó a este medicamento las designaciones de revisión prioritaria y terapia innovadora. También recibió la designación de medicamento huérfano, que ofrece incentivos para ayudar y fomentar el desarrollo de medicamentos para enfermedades raras. En este momento, más de 35 ensayos clínicos en 40 países con más de 2500 pacientes están en marcha o se han completado con respecto a más investigaciones para comprender mejor y expandir los usos terapéuticos de acalabrutinib 5.

 

Acalabrutinib Opiniones

Acalabrutinib (CAS:1420477-60-6), que se comercializa con el nombre comercial de Calquence® en los EE. UU. y Canadá, es un inhibidor de molécula pequeña de segunda generación de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). Tras la administración oral, acalabrutinib se une e inhibe irreversiblemente la actividad de BTK que previene tanto la activación de las células B como la señalización mediada por células B. Esta acción conduce a una inhibición del crecimiento de células B malignas que sobreexpresan BTK. La BTK es necesaria para la señalización de las células B, desempeña un papel clave en la maduración de las células B y se sobreexpresa en varias neoplasias malignas de células B, incluida CLL / SLL. La expresión de BTK en células tumorales se asocia con una mayor proliferación y supervivencia. Como inhibidor de BTK de segunda generación, acalabrutinib se diseñó para maximizar el efecto sobre BTK y minimizar la actividad fuera del objetivo en TEC (Tec Protein Tyrosine Kinase), EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) e ITK (T- inducible por interleucina-2). quinasa celular). El inhibidor de BTK de primera generación, ibrutinib (Imbruvica), carece de esta especificidad, lo que da como resultado una mayor incidencia de efectos adversos. Además de CLL / SLL, acalabrutinib está aprobado para el linfoma de células del manto (MCL). Las pautas de la Red Nacional de Centros Oncológicos (NCCN) enumeran acalabrutinib con o sin obinituzumab como terapia de primera línea para CLL / SLL, así como apropiado para su uso en CLL recidivante o refractaria (R / R).

 

Acalabrutinib Tratamiento (utilizado para)

El acalabrutinib se usa para tratar a personas con linfoma de células del manto (MCL; un cáncer de rápido crecimiento que comienza en las células del sistema inmunológico) que ya han sido tratadas con al menos otro medicamento de quimioterapia.

Acalabrutinib se usa solo o con obinutuzumab (Gazyva) para tratar leucemia linfocítica crónica (CLL; un tipo de cáncer que comienza en los glóbulos blancos) y linfoma linfocítico pequeño (SLL: un tipo de cáncer que comienza en los glóbulos blancos).

El acalabrutinib pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de cinasa. Actúa bloqueando la acción de la proteína anormal que indica a las células cancerosas que se multipliquen. Esto ayuda a detener la propagación de las células cancerosas.

 

Acalabrutinib Mecanismo Of Acción

El linfoma de células del manto (LCM) es un tipo raro pero agresivo de linfoma no Hodgkin (LNH) de células B con mal pronóstico. Posteriormente, la recaída es común en los pacientes con MCL y, en última instancia, representa la progresión de la enfermedad.

El linfoma ocurre cuando los linfocitos del sistema inmunológico crecen y se multiplican sin control. Dichos linfocitos cancerosos pueden viajar a muchas partes del cuerpo, incluidos los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea, la sangre y otros órganos donde pueden multiplicarse y formar una masa llamada tumor. Uno de los principales tipos de linfocitos que pueden convertirse en linfomas cancerosos son los linfocitos B (células B) del propio cuerpo.

Bruton Tyrosine Kinase (BTK) es una molécula de señalización del receptor de antígenos de células B y de las vías del receptor de citocinas. Dicha señalización de BTK provoca la activación de las vías necesarias para la proliferación, el tráfico, la quimiotaxis y la adhesión de las células B.

Acalabrutinib es un inhibidor de molécula pequeña de BTK. Tanto acalabrutinib como su metabolito activo, ACP-5862, actúan para formar un enlace covalente con un residuo de cisteína (Cys481) en el sitio activo de BTK, lo que lleva a la inhibición de la actividad enzimática de BTK. proteínas de señalización CD86 y CD69, que en última instancia inhiben la proliferación y supervivencia de células B malignas.

Mientras que ibrutinib se reconoce típicamente como el primer inhibidor de BTK de su clase, acalabrutinib se considera un inhibidor de BTK de segunda generación principalmente porque demuestra una mayor selectividad e inhibición de la actividad dirigida de BTK mientras tiene una CI50 mucho mayor o prácticamente no inhibe la actividades quinasas de ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC y YES1.

En efecto, el acalabrutinib fue diseñado racionalmente para ser más potente y selectivo que el ibrutinib, demostrando al mismo tiempo menos efectos adversos, en teoría, debido a los efectos fuera del objetivo minimizados del fármaco.

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¿Cuáles son los posibles efectos secundarios del acalabrutinib?

El acalabrutinib puede provocar efectos secundarios graves, que incluyen:

Pueden producirse infecciones graves durante el tratamiento con acalabrutinib y pueden provocar la muerte. Su proveedor de atención médica puede recetarle ciertos medicamentos si tiene un mayor riesgo de contraer infecciones. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene signos o síntomas de una infección, incluidos fiebre, escalofríos o síntomas similares a los de la gripe.

Los problemas de sangrado (hemorragia) pueden ocurrir durante el tratamiento con acalabrutinib y pueden ser graves y provocar la muerte. Su riesgo de hemorragia puede aumentar si también está tomando un medicamento anticoagulante. Informe a su proveedor de atención médica si tiene algún signo o síntoma de sangrado, como sangre en las heces o heces negras (parece alquitrán), orina rosada o marrón, sangrado inesperado o sangrado grave o que no puede controlar, vómitos con sangre o vómitos que parece café molido, tos con sangre o coágulos de sangre, mareos, debilidad, confusión, cambios en el habla, dolor de cabeza que dura mucho tiempo o hematomas o marcas rojas o moradas en la piel

Disminución del recuento de células sanguíneas. La disminución de los recuentos sanguíneos (glóbulos blancos, plaquetas y glóbulos rojos) es común con Acalabrutinib, pero también puede ser grave. Su proveedor de atención médica debe realizarle análisis de sangre para controlar sus recuentos sanguíneos con regularidad durante el tratamiento con acalabrutinib.

Segundos cánceres primarios. Se han producido nuevos cánceres en personas durante el tratamiento con acalabrutinib, incluidos cánceres de piel u otros órganos. Su proveedor de atención médica lo examinará para detectar cánceres de piel durante el tratamiento con acalabrutinib. Use protección solar cuando esté al aire libre bajo la luz del sol.

Se han producido problemas del ritmo cardíaco (fibrilación auricular y aleteo auricular) en personas tratadas con acalabrutinib. Informe a su proveedor de atención médica si tiene alguno de los siguientes signos o síntomas: latidos cardíacos rápidos o irregulares, mareos, sensación de desmayo, malestar en el pecho o dificultad para respirar

Los efectos secundarios más comunes de acalabrutinib incluyen dolor de cabeza, diarrea, dolor muscular y articular, infección del tracto respiratorio superior y hematomas.

Estos no son todos los posibles efectos secundarios del acalabrutinib. Llame a su médico para recibir asesoramiento médico sobre los efectos secundarios. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutinib

 

 

Acalabrutinib VS Ibrutinib

BTK juega un papel clave en la vía de señalización del receptor de células B; acalabrutinib se une irreversiblemente a BTK e inhibe su actividad. El fármaco se diseñó como un inhibidor de BTK potencialmente más selectivo, en un intento de mitigar algunas de las toxicidades limitantes del tratamiento que a menudo se observan con ibrutinib. Según el Dr. Brown, "Acalabrutinib es el inhibidor de BTK de elección para personas con comorbilidades, particularmente problemas cardíacos".

Los datos de eficacia parecen similares entre acalabrutinib e ibrutinib, aunque el seguimiento es más prolongado con ibrutinib, continuó el Dr. Brown. Por lo tanto, la diferencia clave entre los medicamentos radica en sus perfiles de efectos secundarios. El ibrutinib tiende a ser peor tolerado en pacientes de edad avanzada y se asocia con altas tasas de fibrilación auricular e hipertensión. “El acalabrutinib se tolera mucho mejor [que el ibrutinib], por lo que lo uso preferentemente, especialmente en mis pacientes mayores”, dijo.

La aprobación del fármaco para la LLC, concedida en noviembre de 2019, se basó en los datos de seguridad y eficacia de los análisis intermedios del ensayo ELEVATE-TN de pacientes con LLC no tratada previamente y el ensayo ASCEND de pacientes con LLC en recaída o refractaria. En ambos ensayos, acalabrutinib demostraron una supervivencia libre de progresión superior en comparación con la terapia estándar y un perfil de tolerabilidad favorable. En el ensayo ELEVATE-TN, específicamente, acalabrutinib combinado con obinutuzumab y como monoterapia redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 90% y un 80%, respectivamente.

"La tolerabilidad sigue siendo un problema en el panorama actual del tratamiento de la CLL, que puede requerir una terapia continua durante muchos años", afirmó Jeff Sharman, MD, Director de Investigación en Willamette Valley Cáncer Institute, Director Médico de Investigación en Hematología de la Red de Oncología de EE. UU. Y autor principal del ensayo ELEVATE-TN, en un comunicado de prensa. "En los ensayos ELEVATE-TN y ASCEND que compararon [acalabrutinib] con los regímenes de tratamiento de uso común, [acalabrutinib] demostró una mejora clínicamente significativa en la supervivencia libre de progresión en pacientes en múltiples entornos, al tiempo que mantuvo su perfil de seguridad y tolerabilidad favorable".

 

Investigación: Acalabrutinib Al tratar Leucemia linfocítica crónica (CLL)  

(1) Leucemia linfocítica crónica (CLL)

Leucemia linfocítica crónica (CLL), la leucemia adulta más común, es una neoplasia clonal compuesta de células B maduras pequeñas monomórficas que coexpresan CD5 y CD23. El panorama del tratamiento de la CLL ha cambiado drásticamente en los últimos años. Los fármacos que se dirigen a las proteínas en la vía del receptor de antígeno de células B (BCR), como ibrutinib, han demostrado una mejora en la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia general, incluso en pacientes con enfermedad de alto riesgo. Aunque estos fármacos han revolucionado el paradigma del tratamiento en pacientes con LLC, la exposición y la intensidad del tratamiento con ibrutinib pueden estar limitadas debido al perfil de efectos secundarios y las toxicidades relacionadas con el tratamiento. El acalabrutinib, un inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton más selectivo y de segunda generación, se desarrolló para maximizar la eficacia y minimizar los eventos adversos asociados con ibrutinib que se hipotetizan como secundarios a los efectos no deseados de ibrutinib. Esta revisión resumirá el desarrollo, la evaluación preclínica y los ensayos clínicos clave que han demostrado la eficacia y el perfil de toxicidad de acalabrutinib en la CLL.

 

(2) Estudios preclínicos de acalabrutinib en la CLL

Varios estudios preclínicos demostraron la eficacia de acalabrutinib sobre la inhibición de BTK. Cuando se probó en sangre completa humana, acalabrutinib presentó una inhibición equipotente de BTK en comparación con ibrutinib. Se encontró que ibrutinib causa un aumento de la apoptosis de las células de CLL en comparación con acalabrutinib, lo que podría explicarse por los efectos fuera del objetivo de ibrutinib. Acalabrutinib tuvo un efecto menor sobre las células T sanas probablemente debido a su selectividad en comparación con ibrutinib.

Los efectos antitumorales de acalabrutinib se evaluaron en dos modelos de CLL murinos: un modelo de transferencia adoptiva de TCL1 y un modelo de CLL humano xenoinjerto. Se demostró que acalabrutinib inhibe la señalización de BCR y el tratamiento con acalabrutinib se asoció con un aumento significativo en la supervivencia en comparación con los ratones no tratados (mediana de 81 días frente a 59 días, p = 0.02). Acalabrutinib también provocó una reducción significativa en la proliferación de células y la carga tumoral total en el bazo.

También se ha evaluado la interacción de acalabrutinib con anticuerpos monoclonales anti-CD20. Ibrutinib puede interferir con varios de los mecanismos de acción de los anticuerpos anti-CD20 que inhiben específicamente la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la fagocitosis, lo que puede disminuir su efecto antitumoral. Golay et al evaluaron los efectos de acalabrutinib sobre la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la fagocitosis y encontró que no interfirió con estos procesos, probablemente debido a los efectos mínimos fuera del objetivo de acalabrutinib. Aunque la combinación de acalabrutinib con un anticuerpo monoclonal anti-CD20 no se ha estudiado en un modelo in vivo, varias fases 2 y fases Hay 3 estudios en curso o se han completado que demuestran la eficacia de acalabrutinib en combinación con un anticuerpo monoclonal anti-CD20.

Se han estudiado otras combinaciones de acalabrutinib en modelos tanto in vitro como in vivo. Acalabrutinib se combinó con un inhibidor de PI3Kdelta (ACP-319) en un modelo de CLL murino y demostró una mayor reducción de la proliferación tumoral, la señalización de NF-KB y la expresión de BCL-xL y MCL-1 en comparación con la monoterapia. no inscritos en un ensayo clínico fueron tratados con acalabrutinib y venetoclax. Se demostró que esta combinación tiene un aumento de la apoptosis en comparación con cualquiera de los fármacos solos, lo que sugiere una relación sinérgica similar a la observada con ibrutinib y venetoclax. Un experimento in vivo posterior demostró una supervivencia prolongada en ratones tratados con acalabrutinib y venetoclax en comparación con cualquiera de los fármacos solos.

 

(3) Conclusiones

En resumen, los estudios descritos demuestran que acalabrutinib tiene una eficacia significativa en el tratamiento de la LLC, tanto sin tratamiento previo como refractaria en recaída. No está claro si la eficacia es equivalente o superior a la de ibrutinib y se están realizando estudios en un intento por comparar más estos agentes. Aunque las toxicidades clásicas asociadas a la BTK, como hemorragias o episodios de fibrilación auricular, son episodios relativamente infrecuentes, acalabrutinib tiene un perfil de EA único, particularmente dolor de cabeza, que requiere un seguimiento cuidadoso y experiencia en el manejo. Los datos de estudios en curso que evalúan las combinaciones con acalabrutinib ayudarán a definir mejor su función en el tratamiento de la LLC. Finalmente, con la aprobación de la FDA, la experiencia del mundo real con acalabrutinib ayudará a definir mejor el perfil de toxicidad.

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Referencia

[1] Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Proyecto Orbis: la FDA aprueba acalabrutinib para CLL y SLL. Disponible en https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Consultado el 29 de abril de 2020.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM y col. ELEVATE-TN: Estudio de fase 3 de acalabrutinib combinado con obinutuzumab o solo frente a obinutuzumab más clorambucilo en pacientes con leucemia linfocítica crónica sin tratamiento previo. Blood 2019; 134 (supl.1): 31.

[3] Comunicado de prensa de AstraZeneca. Calquence aprobado en los EE. UU. Para pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica. Disponible en https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Consultado el 29 de abril de 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R y col. Obinutuzumab más clorambucilo en pacientes con LLC y enfermedades coexistentes. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B, et al. Un estudio de fase 2 aleatorizado que compara acalabrutinib con o sin obinutuzumab en el tratamiento de pacientes de alto riesgo en estadio temprano con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico pequeño (SLL). Sangre. 2019; 134 (Suplemento_1): 4306. doi: 10.1182 / blood-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J y col. Evaluación farmacodinámica de acalabrutinib en pacientes en recaída / refractarios y sin tratamiento previo con leucemia linfocítica crónica (LLC) en el estudio de fase 1/2 ACE-CL-001. Sangre. 2017; 130 (Suplemento 1): 1741. doi: 10.1182 / blood.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S y col. Ibrutinib versus ofatumumab en leucemia linfoide crónica previamente tratada. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213–223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS y col. La función de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) es importante para el desarrollo y la expansión de la leucemia linfocítica crónica (LLC). Sangre. 2014; 123 (8): 1207–1213. doi: 10.1182 / sangre-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Leucemia linfocítica crónica. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804–815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C y col. Eficacia sostenida y seguimiento clínico detallado del tratamiento de primera línea con ibrutinib en pacientes mayores con leucemia linfocítica crónica: resultados de fase 3 ampliada de RESONATE-2. Haematologica. 2018; 103 (9): 1502-1510. doi: 10.3324 / haematol.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU, et al. El inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) ACP-196 demuestra actividad clínica en dos modelos de ratón de leucemia linfocítica crónica. Sangre. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / sangre.V126.23.2920.2920.

 

 

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