Qué es el Alzheimer y los geroprotectores (GNPs)

El Alzheimer es la causa más común de demencia, es un tipo de demencia que provoca problemas de memoria, pensamiento y comportamiento. Los síntomas generalmente se desarrollan lentamente y empeoran con el tiempo, volviéndose lo suficientemente graves como para interferir con las tareas diarias.La enfermedad de Alzheimer representa el porcentaje de 60 al porcentaje de 80 de los casos de demencia. Y la vejez es el mayor factor de riesgo para muchas enfermedades, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA) y el cáncer.

Los geroprotectores, es un tratamiento terapéutico que tiene como objetivo afectar la causa raíz del envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad, y así prolongar la vida útil de los animales. La nueva investigación de Salk ahora ha identificado una subclase única de estos compuestos, llamados geroneuroprotectores (GNP), que son candidatos a fármacos contra la EA y retrasan el proceso de envejecimiento en ratones.

 

J147 CMS121 CAD31 candidato para el medicamento para la enfermedad de Alzheimer (medicamento para la EA)

 

Causa de la enfermedad de Alzheimer

Los investigadores creen que no existe una sola causa de la enfermedad de Alzheimer. ¿Cómo se contrae la enfermedad de Alzheimer? Es probable que la enfermedad se desarrolle a partir de múltiples factores, como la genética, el estilo de vida y el medio ambiente. Los científicos han identificado factores que aumentan el riesgo de Alzheimer. Si bien algunos factores de riesgo (edad, antecedentes familiares y herencia) no se pueden cambiar, la evidencia emergente sugiere que puede haber otros factores en los que podemos influir.

-Años

El mayor factor de riesgo conocido de la enfermedad de Alzheimer es la edad avanzada, pero la enfermedad de Alzheimer no es una parte normal del envejecimiento. Si bien la edad aumenta el riesgo, no es una causa directa de la enfermedad de Alzheimer.

La mayoría de las personas con la enfermedad tienen 65 años o más. Después de los 65 años, el riesgo de Alzheimer se duplica cada cinco años. Después de los 85 años, el riesgo alcanza casi un tercio.

-Historia familiar

Otro factor de riesgo fuerte es la historia familiar. Aquellos que tienen un padre, hermano o hermana con Alzheimer tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad. El riesgo aumenta si más de un miembro de la familia tiene la enfermedad.

-Genetics (herencia)

Los científicos saben que los genes están involucrados en el Alzheimer. Dos categorías de genes influyen en si una persona desarrolla una enfermedad: genes de riesgo y genes deterministas.

-Lesión craneal

Existe un vínculo entre la lesión en la cabeza y el riesgo futuro de demencia. Proteja su cerebro abrochándose el cinturón de seguridad, usando su casco cuando participe en deportes y “protegiendo su hogar contra caídas”.

-Conexión de cabeza de corazón

Algunas de las pruebas más sólidas relacionan la salud del cerebro con la salud del corazón. Esta conexión tiene sentido, porque el cerebro se nutre de una de las redes de vasos sanguíneos más ricas del cuerpo, y el corazón es responsable de bombear la sangre a través de estos vasos sanguíneos al cerebro.

Candidatos para el fármaco para el Alzheimer (AD): J147, CMS121, CAD31

Hoy, el Alzheimer está a la vanguardia de la investigación biomédica. Los investigadores están trabajando para descubrir tantos aspectos de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias como sea posible. Algunos de los avances más notables han arrojado luz sobre cómo afecta el Alzheimer al cerebro. La esperanza es que esta mejor comprensión conduzca a nuevos tratamientos. Actualmente, se están investigando muchos enfoques potenciales en todo el mundo.

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El laboratorio de neurobiología celular de Salk comenzó con dos sustancias químicas que se encuentran en plantas que han demostrado propiedades medicinales: fisetina, un producto natural derivado de las frutas y verduras, y curcumina, de la especia de curry de la cúrcuma. De estos, el equipo sintetizó tres. Droga AD Los candidatos se basan en su capacidad para proteger a las neuronas de múltiples toxicidades asociadas con el envejecimiento del cerebro. El laboratorio mostró que estos tres candidatos sintéticos (conocidos como CMS121, CAD31 y J147), al igual que la fisetina y la curcumina, redujeron los marcadores moleculares del envejecimiento, así como la demencia, y extendieron la vida media de los ratones o las moscas.

Es importante destacar que el grupo demostró que las vías moleculares empleadas por estos candidatos a fármacos para la EA son las mismas que otros dos compuestos sintéticos bien investigados que se sabe que prolongan la vida útil de muchos animales. Por esta razón, y en base a los resultados de sus estudios anteriores, el equipo dice que fisetin, curcumin y los tres candidatos a fármacos para el AD cumplen con la definición de geroneuroprotectores.

Otros estudios en el laboratorio determinan si estos compuestos tienen efectos en órganos externos al cerebro. "Si estos medicamentos tienen beneficios para otros sistemas corporales, como el mantenimiento de la función renal y la salud muscular en general, podrían usarse de manera adicional para tratar o prevenir las enfermedades del envejecimiento", dice Schubert.

- Candidatos a fármacos para la enfermedad de Alzheimer (fármacos para la EA): J147

La curcumina, el ingrediente principal de la especia de curry de la cúrcuma india, es un compuesto multitarget que reduce la inflamación, la producción de ROS, la toxicidad de amiloide y la excitotoxicidad, y es muy efectivo en los modelos de roedores de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la curcumina tiene una actividad neurotrófica muy baja, una biodisponibilidad deficiente y una penetración cerebral deficiente. Para mejorar la actividad neurotrófica y la estabilidad metabólica de la curcumina, utilizamos química iterativa impulsada por SAR para mejorar las propiedades farmacológicas y al mismo tiempo aumentar su potencia y aspectos de sus actividades biológicas. Inicialmente, el sistema diqueto de curcumina altamente lábil se modificó a un pirazol para producir CNB-001, con una estabilidad mejorada y actividad neuroprotectora sobre la curcumina. La exploración sistémica de grupos en tres anillos de fenilo de CNB-001 reveló que los grupos hidroxilo no son necesarios para la actividad en los siete ensayos de selección. La adición de dos grupos metilo al anillo fenilo unido a pirazol condujo a CNB-023 con una potencia mejorada sobre CNB-001. Sin embargo, CNB-023 es altamente lipófilo (cLogP = 7.66), y los compuestos con alta lipofilicidad tienen múltiples responsabilidades. Para reducir la lipofilicidad e identificar los requisitos estructurales mínimos para la actividad, se eliminó uno de los dos grupos cinamilo y una optimización adicional condujo a una molécula pequeña extremadamente potente J147. J147 es 5 –10 veces más potente en todos los ensayos de selección como CNB-001, mientras que la curcumina tiene poca o ninguna actividad en cualquier ensayo. J147 no solo es altamente potente sino que también tiene buenas propiedades físico-químicas (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) ha sido estudiado extensivamente en modelos de edad normal y de DA donde tiene una eficacia terapéutica sobresaliente.

J147 CMS121 CAD31 candidato para el medicamento para la enfermedad de Alzheimer (medicamento para la EA)

A alguien le preocupa que el J147 pueda degradarse a aminas aromáticas / hidracinas que son potencialmente cancerígenas. Para explorar esta posibilidad, se estudió la estabilidad metabólica de J147 en microsomas, en plasma de ratón e in vivo. Se demostró que J147 (1146963-51-0) no se degrada a aminas aromáticas o hidrazinas, el andamio es excepcionalmente estable y se modifica a dos o tres metabolitos oxidativos en microsomas de hígado humano, ratón, rata, mono y perro. Para examinar la seguridad de estos metabolitos, hemos sintetizado los tres metabolitos microsómicos del hígado humano y los hemos analizado para determinar su actividad biológica en los ensayos de neuroprotección. Ninguno de estos metabolitos es tóxico, y muchos de los metabolitos tienen actividades biológicas similares a las de J147.

- Candidatos a fármacos para la enfermedad de Alzheimer (fármacos para la EA): CMS121

CMS121 es el derivado de fisetina. En los últimos años, hemos demostrado que el flavonoide fisetina es una molécula neuroprotectora y potenciadora de la cognición activa por vía oral en varios modelos animales de trastornos del SNC. La fisetina tiene actividad antioxidante directa y puede mantener los niveles intracelulares de GSH bajo estrés. Además, la fisetina tiene actividad neurotrófica y antiinflamatoria. Esta amplia gama de acciones sugiere que la fisetina tiene la capacidad de reducir la pérdida de función neurológica asociada con múltiples trastornos. Sin embargo, su CE50 relativamente alta en ensayos basados ​​en células (2-5 μM), baja lipofilicidad (cLogP 1.24), alto tPSA (107) y escasa biodisponibilidad han limitado a la fisetina para su posterior desarrollo como fármaco candidato.

J147 CMS121 CAD31 candidato para el medicamento para la enfermedad de Alzheimer (medicamento para la EA)

El desafío era mejorar la potencia de la fisetina en múltiples vías neuroprotectoras y, al mismo tiempo, alterar sus propiedades fisicoquímicas para que fueran más consistentes con las de los fármacos exitosos para el SNC (peso molecular ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7) Se utilizaron dos enfoques diferentes para mejorar la fisetina. En el primero, se modificaron los diferentes grupos hidroxilo de forma sistemática para eliminar posibles metabolitos sulfato / glucuronidato. En el segundo enfoque, el andamio de flavona se cambió a una quinolina, mientras que al mismo tiempo se mantenían los elementos estructurales clave de fisetina. Utilizando nuestro enfoque de descubrimiento de fármacos de múltiples objetivos, hemos generado una serie de derivados con actividades muy mejoradas en la oxitosis neuroprotectora y en ensayos de isquemia in vitro. Se retuvieron tres actividades adicionales de fisetina en los derivados, incluido el mantenimiento de GSH, la inhibición de la activación microglial inducida por lipopolisacáridos bacterianos (LPS) y la diferenciación celular PC12, una medida de la actividad neurotrófica. El derivado de flavona CMS-140 y el derivado de quinolona CMS-121 son 600 y 400 veces más potentes, respectivamente, que la fisetina en el ensayo de isquemia (Figura . Por lo tanto, es posible mantener las cualidades de objetivos múltiples de un polifenol mientras se mejoran las propiedades fisicoquímicas y farmacológicas del compuesto.

- Candidatos a fármacos para la enfermedad de Alzheimer (fármacos para la EA): CAD31

Todos los efectos fisiológicos múltiples de CAD31 fueron favorables en el contexto de la prevención de algunos de los eventos tóxicos en las enfermedades neurodegenerativas asociadas a la vejez.

CAD31 es un fármaco candidato para la enfermedad de Alzheimer (EA) que se seleccionó en base a su capacidad para estimular la replicación de células precursoras neurales derivadas de células madre embrionarias humanas, así como en ratones APPswe / PS1ΔE9 AD. Para mover el CAD-31 hacia la clínica, se llevaron a cabo experimentos para determinar sus propiedades neuroprotectoras y farmacológicas, así como para evaluar su eficacia terapéutica en un modelo de ratón riguroso de la EA.

CAD31 tiene potentes propiedades neuroprotectoras en seis ensayos distintos de células nerviosas que imitan las toxicidades observadas en el cerebro anterior. Los estudios farmacológicos y toxicológicos preliminares muestran que CAD31 penetra en el cerebro y es probable que sea seguro. Cuando se alimentó a ratones APWe / PS1ΔE9 AD sintomáticos viejos a partir de los 10 meses de edad por 3 meses adicionales en un modelo terapéutico de la enfermedad, hubo una reducción en el déficit de memoria y la inflamación cerebral, así como un aumento en la expresión de Proteínas sinápticas. Los datos metabólicos de moléculas pequeñas del cerebro y el plasma mostraron que el principal efecto de CAD-31 se centra en el metabolismo de los ácidos grasos y la inflamación. El análisis de la ruta de los datos de la expresión génica mostró que el CAD-31 tuvo efectos importantes en la formación de sinapsis y en las vías metabólicas de la energía de AD

Conclusión

El grupo de investigación ahora se centra en obtener dos GNP en ensayos clínicos en humanos. El derivado de fisetina, CMS121, se encuentra actualmente en los estudios de toxicología en animales requeridos para la aprobación de la FDA para iniciar ensayos clínicos. El derivado de la curcumina, J147, está bajo revisión de la FDA para la autorización para comenzar los ensayos clínicos para AD a principios del próximo año. El grupo planea incorporar marcadores bioquímicos para el envejecimiento en los ensayos clínicos para evaluar los posibles efectos geroprotectores. Los investigadores dicen que el descubrimiento de estos candidatos a fármacos para la EA valida el modelo de descubrimiento de fármacos que han desarrollado como un método plausible para identificar Compuestos de GNP Eso ayudará a promover un envejecimiento saludable. Esto podría acelerar enormemente el suministro de medicamentos para tratar las enfermedades del envejecimiento para las que actualmente no existen curas.

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