Regorafenib aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer colorrectal 丨 GIST 丨 HCC
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Regorafenib

 

  1. ¿Qué es Regorafenib?
  2. ¿Por qué la FDA aprueba el regorafenib?
  3. ¿Cómo actúa el regorafenib?
  4. ¿Para qué se utiliza principalmente el regorafenib?
  5. ¿Qué beneficios de regorafenib se han demostrado en estudios?
  6. ¿Qué riesgos / efectos secundarios puede traer el regorafenib?
  7. ¿Cómo almaceno y / o desecho Regorafenib?
  8. Direcciones futuras de Regorafenib
  9. Conclusión

 

¿Qué es? Regorafenib?

Regorafenib (CAS: 755037-03-7), vendido bajo la marca Stivarga entre otros, es un medicamento oral inhibidor de múltiples quinasas desarrollado por Bayer que se dirige al receptor de tirosina quinasa (RTK) angiogénico, estromal y oncogénico. Regorafenib muestra actividad anti-angiogénica debido a su inhibición de tirosina quinasa VEGFR2-TIE2 de doble diana. Desde 2009 se estudió como una posible opción de tratamiento en múltiples tipos de tumores, y para 2015 tenía dos aprobaciones en EE. UU. Para cánceres avanzados.

 

¿Por qué se administra el regorafenib? Aprobado por la FDA

La Agencia Europea del Medicamento decidió que los beneficios de regorafenib son mayores que sus riesgos y recomendó autorizar su uso en la UE. El Comité señaló que en el cáncer colorrectal los beneficios en términos de prolongar la supervivencia del paciente eran modestos, pero consideró que superaban los riesgos en pacientes para los que no quedan otras opciones de tratamiento. Sin embargo, dados los efectos secundarios, el CHMP consideró importante encontrar formas de identificar los subgrupos de pacientes que tienen más probabilidades de responder a Stivarga.

Con respecto a GIST y HCC, el Comité señaló que las perspectivas son malas para los pacientes cuya enfermedad empeora a pesar del tratamiento previo. Se ha demostrado que Stivarga retrasa el empeoramiento de la enfermedad en estos pacientes. Para los pacientes con HCC, esto condujo a una mejora en el tiempo de vida de los pacientes. Los efectos secundarios de Stivarga son manejables.

 

Cómo funciona Regorafenib ¿Trabajo? 

Regorafenib es un inhibidor de molécula pequeña de múltiples quinasas unidas a la membrana e intracelulares que participan en las funciones celulares normales y en procesos patológicos como la oncogénesis, la angiogénesis tumoral y el mantenimiento del microambiente tumoral. En ensayos bioquímicos o celulares in vitro, regorafenib o sus principales metabolitos activos humanos M-2 y M-5 inhibieron la actividad de RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alfa, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5 y Abl en concentraciones de regorafenib que se han logrado clínicamente. En modelos in vivo, regorafenib demostró actividad antiangiogénica en un modelo de tumor de rata e inhibición del crecimiento tumoral, así como actividad antimetastásica en varios modelos de xenoinjerto de ratón, incluidos algunos para carcinoma colorrectal humano.

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¿Qué es? Regorafenib ¿Principal utilizado para?

Regorafenib es un medicamento contra el cáncer que contiene el principio activo regorafenib polvo. Se usa solo para tratar los siguientes cánceres:

① Cáncer colorrectal (cáncer de intestino y recto) que se ha diseminado a otras partes del cuerpo;

② Tumor del estroma gastrointestinal (GIST, un cáncer de estómago e intestino) que se ha diseminado o no se puede extirpar quirúrgicamente;

③ Carcinoma hepatocelular (HCC, un cáncer de hígado).

Regorafenib se utiliza en pacientes que ya han sido tratados o que no pueden recibir otros tratamientos disponibles. Para el cáncer colorrectal, estos incluyen quimioterapia basada en medicamentos llamados fluoropirimidinas y tratamiento con otros cáncer medicamentos conocidos como terapias anti-VEGF y anti-EGFR. Los pacientes con GIST deberían haber probado el tratamiento con imatinib y sunitinib y los pacientes con HCC deberían haber probado sorafenib antes de iniciar el tratamiento con regorafenib.

 

Regorafenib

 

¿Qué beneficios de Regorafenib se han mostrado en estudios?

 El cáncer colorrectal

En un estudio principal en el que participaron 760 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que había progresado después del tratamiento estándar, se comparó regorafenib con un placebo (un tratamiento ficticio) y la principal medida de eficacia fue la supervivencia global (el tiempo que vivieron los pacientes). Todos los pacientes también recibieron atención de apoyo, incluidos analgésicos y tratamiento para infecciones. El estudio mostró que el regorafenib mejoró la supervivencia, y los pacientes tratados vivieron una media de 6.4 meses, en comparación con los 5 meses de los que recibieron placebo.

 

 ESENCIA(Tumores del estroma gastrointestinal avanzado)

En otro estudio principal, se comparó regorafenib con placebo en 199 pacientes con GIST que se había diseminado o era inoperable y que también recibieron la mejor atención de apoyo. La atención de apoyo incluyó tratamientos como analgésicos, antibióticos y transfusiones de sangre que ayudan al paciente pero sin tratar el cáncer. El estudio mostró que el regorafenib con cuidados de apoyo fue eficaz para prolongar el tiempo que los pacientes vivieron sin que su enfermedad empeorara. Los pacientes tratados con regorafenib vivieron una media de 4.8 meses sin que su enfermedad empeorara en comparación con 0.9 meses para los pacientes que tomaron placebo y cuidados de apoyo.

 

 HCC(Carcinoma hepatocelular avanzado)

En un estudio principal en el que participaron 573 pacientes con CHC que había empeorado después del tratamiento con sorafenib, Regorafenib se comparó con placebo y la principal medida de eficacia fue la supervivencia global. Todos los pacientes también recibieron cuidados de apoyo. El estudio mostró que Stivarga aumentó el tiempo de vida de los pacientes en general, y los pacientes tratados con regorafenib vivieron un promedio de 10.6 meses, en comparación con 7.8 meses para los que recibieron placebo.

 

Qué riesgos / efectos secundarios hace Regorafenib ¿Puede traer?

IInfección. Regorafenib puede conducir a un mayor riesgo de infecciones, especialmente en el tracto urinario, nariz, garganta y pulmón. Regorafenib puede conducir a un mayor riesgo de infecciones fúngicas de las membranas mucosas, la piel o el cuerpo. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene fiebre, tos intensa con o sin aumento de la producción de moco (esputo), dolor de garganta intenso, dificultad para respirar, ardor o dolor al orinar, secreción o irritación vaginal inusual, enrojecimiento, hinchazón o dolor en cualquier parte del cuerpo

Severe sangrando. Regorafenib puede causar sangrado, que puede ser grave y, en ocasiones, provocar la muerte. Informe a su proveedor de atención médica si tiene algún signo de sangrado mientras toma Regorafenib, incluyendo: vómitos con sangre o si su vómito parece café molido, orina rosada o marrón, heces rojas o negras (parece alquitrán), tos con sangre o coágulos de sangre, sangrado menstrual más abundante de lo normal, sangrado vaginal inusual, hemorragias nasales frecuentes, hematomas y mareos.

A desgarro en su estómago o pared intestinal (perforación intestinal). Regorafenib puede causar un desgarro en el estómago o en la pared intestinal que puede ser grave y, en ocasiones, provocar la muerte. Comuníquese con su proveedor de atención médica de inmediato si nota dolores intensos o hinchazón en el área del estómago (abdomen), fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos o deshidratación.

A problema de la piel llamado reacción cutánea de manos y pies y erupción cutánea grave. Las reacciones cutáneas de manos y pies son comunes y, a veces, pueden ser graves. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene enrojecimiento, dolor, ampollas, sangrado o hinchazón en las palmas de las manos y las plantas de los pies, o una erupción grave.

Hpresión arterial alta. Su presión arterial debe controlarse cada semana durante las primeras 6 semanas de comenzar con Regorafenib. Se debe controlar su presión arterial con regularidad y se debe tratar cualquier presión arterial alta mientras esté recibiendo Regorafenib. Informe a su proveedor de atención médica si tiene dolores de cabeza intensos, mareos o cambios en la visión.

DAumento del flujo sanguíneo al corazón y ataque cardíaco. Busque ayuda de emergencia si tiene dolor en el pecho, dificultad para respirar, mareos o ganas de desmayarse.

A condición llamada síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Llame a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene dolores de cabeza intensos, convulsiones, confusión, cambios en la visión o problemas para pensar.

Risk de problemas de cicatrización de heridas. Es posible que las heridas no cicatricen correctamente durante el tratamiento con regorafenib. Informe a su proveedor de atención médica si planea someterse a alguna cirugía antes de comenzar o durante el tratamiento con regorafenib.

▪ Debe dejar de tomar Regorafenib al menos 2 semanas antes de la cirugía planificada.

▪ Su proveedor de atención médica debe informarle cuándo puede comenzar a tomar Regorafenib nuevamente después de la cirugía.

Los efectos secundarios más comunes de Regorafenib incluyen dolor que incluye el área del estómago (abdomen); cansancio, debilidad, fatiga; diarrea (evacuaciones intestinales frecuentes o sueltas); disminucion del apetito; infección; cambio de voz o ronquera; aumento de determinadas pruebas de función hepática; fiebre; hinchazón, dolor y enrojecimiento del revestimiento de la boca, garganta, estómago e intestino (mucositis); y pérdida de peso.

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¿Cómo almaceno y / o desecho Regorafenib?

♦ Guarde las tabletas en el envase original a temperatura ambiente. Mantenga la tapa bien cerrada. No extraiga el cubo o el paquete de antihumedad.

♦ Deseche cualquier parte que no haya usado 7 semanas después de abrir la botella.

♦ Almacenar en un lugar seco. No lo guarde en un baño.

♦ Guarde todos los medicamentos en un lugar seguro. Mantenga todos los medicamentos fuera del alcance de los niños y las mascotas.

♦ Deseche los medicamentos no utilizados o vencidos. No tire por el inodoro ni por el desagüe a menos que se le indique. Consulte con su farmacéutico si tiene preguntas sobre la mejor manera de deshacerse de los medicamentos. Puede haber programas de devolución de medicamentos en su área.

 

Regorafenib

 

Direcciones futuras of Regorafenib

Cinco años después de su aprobación, regorafenib sigue siendo un fármaco con un manejo clínico limitado. El uso aprobado en cáncer colorrectal, GIST y HCC es solo para enfermedad metastásica avanzada. Combinado con un alto costo, actualmente hay pocos beneficios clínicos para los pacientes. Además, se están realizando distintos ensayos para definirlo como una nueva opción de tratamiento. Las direcciones futuras de este fármaco incluyen el tratamiento del osteosarcoma. Un reciente ensayo doble ciego controlado con placebo en Francia ha demostrado un aumento de la supervivencia libre de progresión en un factor de 3 en pacientes con osteosarcoma metastásico que han fallado en todas las líneas de tratamiento. De manera convincente, estos nuevos datos muestran beneficios en la enfermedad metastásica avanzada como último recurso, de manera similar a todos los usos aprobados actualmente.

Datos recientes sugieren un posible efecto sinérgico entre regorafenib y los inhibidores de puntos de control inmunes, como se ha demostrado en el ensayo REGONIVO. Un ensayo de fase Ib que comparó regorafenib y su combinación con nivolumab en pacientes con cáncer gástrico avanzado o cáncer colorrectal, demostró una tasa de respuesta objetiva del 38%. (44% en cáncer gástrico y 36% en cáncer colorrectal) y un perfil de efectos secundarios tolerables en el grupo de combinación. Este beneficio intrigante puede deberse a la reducción de los macrófagos asociados con el tumor por regorafenib, lo que aumenta la sensibilidad del tumor a nivolumab. Actualmente, el ensayo REGONIVO fase II está en marcha y pronto podría corroborar esta hipótesis. Además, un último ensayo clínico de fase II ha demostrado que el regorafenib es superior a la lomustina en el glioblastoma avanzado y recidivante. El ensayo REGOMA, en Italia, ha indicado una mejora significativa en la supervivencia global (cociente de riesgo 0.50; intervalo de confianza del 95%: 0.33-0.75; log-rank p = 0.0009) en comparación con la terapia con lomustina.

Los estudios REVERSE se han realizado con regorafenib y cetuximab en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Los resultados obtenidos sobre la secuencia de uso de dichos fármacos en el tratamiento de este cáncer sugieren que el orden ideal sería la administración inicial de regorafenib seguida de cetuximab, diferente al protocolo estándar actualmente utilizado. Los resultados mostraron una mejora en la supervivencia general de los pacientes y el beneficio pareció deberse principalmente a una mayor actividad de cetuximab que de regorafenib como segundo tratamiento.

El INTEGRAR ensayo de regorafenib la monoterapia en el cáncer gástrico mostró que este fármaco fue bien tolerado y que no hubo daño en la calidad de vida de los pacientes en comparación con los que recibieron placebo y que no pareció tener un efecto excesivamente negativo sobre esos parámetros de toxicidad. Los proyectos de investigación destacaron que se encontró que los niveles iniciales de dolor, apetito, estreñimiento y funcionamiento físico eran factores pronósticos significativos para la supervivencia. Además, este ensayo demostró que regorafenib tenía una actividad considerable en el criterio principal de valoración de supervivencia libre de progresión. El ensayo REDOS se realizó entre 2015 y 2018 y los autores demostraron que una estrategia de aumento de la dosis de regorafenib es una alternativa alcanzable a la estrategia de dosificación estándar de regorafenib de 160 mg / día, especialmente en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. También se encontró que los pacientes tratados con escalada de dosis tenían una mayor frecuencia de tratamiento posterior a la progresión y una supervivencia general numéricamente más larga.

Con respecto a la tolerabilidad de regorafenib cuando se emplea para tratar el cáncer colorrectal, se dispone de datos limitados sobre la tolerancia en la población de pacientes mayores, y la decisión debe tomarse teniendo en cuenta el beneficio mínimo de supervivencia y el perfil de toxicidad. Teniendo en cuenta este fármaco en el tratamiento del HCC, los proyectos de investigación enfatizan que existe un perfil de tolerancia aceptable y que el regorafenib proporciona un beneficio de supervivencia. Tratamiento GIST, varios autores afirman que el regorafenib se tolera bien sin efectos tóxicos inesperados.

Se necesita más investigación para determinar qué pacientes pueden beneficiarse más de este medicamento. A partir de 2019, los ensayos en curso están probando si el regorafenib puede mejorar los resultados en los sarcomas de tejidos blandos, como el sarcoma osteogénico, el liposarcoma, el sarcoma de Ewing y el rabdomiosarcoma.

 

Conclusión

A pesar de cinco años de aprobación y una farmacodinamia prometedora, el regorafenib ha mostrado un beneficio limitado, aunque estadísticamente significativo, para varios tipos de tumores sólidos. Las indicaciones etiquetadas comprenden cáncer colorrectal, GIST y HCC. Los ensayos avanzados de fase II han demostrado mejoras significativas en la supervivencia del cáncer gástrico, el glioblastoma y el osteosarcoma, lo que puede indicar una inclusión futura en las indicaciones etiquetadas.

Se ha demostrado que la terapia combinada con inhibidores de puntos de control inmunitarios es beneficiosa en ensayos de fase I, y se están realizando ensayos de fase II. Actualmente, el regorafenib también se está investigando para otros cánceres. Muchos efectos secundarios individuales se pueden usar como marcadores para obtener mejores resultados con el tratamiento. Entre ellos, el síndrome mano-pie y el hipotiroidismo son los más relacionados con una mejor supervivencia. En resumen, los estudios han demostrado que regorafenib puede mejorar significativamente la supervivencia con una tolerancia aceptable en una variedad de tumores sólidos.

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