Derivado de curcumina J-147: un tratamiento prometedor para la enfermedad de Alzheimer, el antienvejecimiento y el trastorno depresivo mayor (MDD)

Reseñas de J-147

La curcumina es un polifenol y el componente activo de la cúrcuma y el jengibre. La curcumina tiene muchos beneficios comprobados en el tratamiento de numerosas enfermedades, pero debido a su escasa capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica (BB), existen claras limitaciones.

Básicamente, J147 (CAS:1146963-51-0) es un derivado de curcumina y ciclohexil-bisfenol A (CBA) que es un potente fármaco neurogénico y neuroprotector. Fue desarrollado para su uso en el tratamiento de afecciones neurodegenerativas asociadas con el envejecimiento. J147 puede cruzar la BBB al cerebro (fuerte) e inducir la producción de células madre neuronales.

A diferencia de los medicamentos aprobados actualmente para la enfermedad de Alzheimer, J147 no es un inhibidor de la acetilcolinesterasa ni un inhibidor de la fosfodiesterasa, pero mejora la cognición con un tratamiento a corto plazo.

En esta publicación, discutiremos cómo el derivado de curcumina J147 trata la enfermedad de Alzheimer (EA), el trastorno depresivo mayor (TDM) y el antienvejecimiento.

Aquí está el contenido:

1. Más información sobre el trabajo (mecanismo) J-147
2. Vista rápida de los beneficios del J-147
3. J-147 Tratar la enfermedad de Alzheimer (EA)
4. J-147 Tratar el problema del envejecimiento
5. J-147 Tratar el trastorno depresivo mayor (TDM)
6. Más investigación sobre J-147
7. Dónde comprar polvo J-147

Más información sobre el trabajo (mecanismo) J-147

Hasta 2018, el efecto J-147 en la célula permaneció misterioso hasta que los neurobiólogos del Instituto Salk decodificaron el rompecabezas. El fármaco actúa uniéndose a la ATP sintasa. Esta proteína mitocondrial modula la producción de energía celular, controlando así el proceso de envejecimiento. La presencia del suplemento J-147 en el sistema humano previene las toxicidades relacionadas con la edad que resultan de mitocondrias disfuncionales y sobreproducción de ATP.

El mecanismo de acción de J-147 también aumentará los niveles de varios neurotransmisores, incluidos NGF y BDNF. Además, actúa sobre los niveles de beta-amiloide, que siempre son elevados entre los pacientes con Alzheimer y demencia. Los efectos del J-147 incluyen ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer, prevenir el déficit de memoria y aumentar la producción de células neuronales.

Vista rápida de los beneficios del J-147

❶ Mejora la función mitocondrial y la longevidad

❷ Previene la enfermedad de Alzheimer

❸ Mejora la memoria

❹ Hace crecer el cerebro

❺ Protege las neuronas

❻ Puede mejorar la diabetes

❼ Combate el dolor y la neuropatía

❽ Puede mejorar la ansiedad

Tratar J-147 Enfermedad de Alzheimer (EA)

J-147 y AD: antecedentes 

Actualmente, el principal paradigma de descubrimiento de fármacos para enfermedades neurodegenerativas se basa en ligandos de alta afinidad por dianas específicas de una sola enfermedad. Para la enfermedad de Alzheimer (EA), el foco es el péptido beta amiloide (Ass) que media la patología familiar de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, dado que la edad es el mayor factor de riesgo para la EA, exploramos un esquema de descubrimiento de fármacos alternativo que se basa en la eficacia en múltiples modelos de cultivo celular de patologías asociadas a la edad en lugar de un metabolismo exclusivamente amiloide. Usando este enfoque, identificamos una molécula neurotrófica excepcionalmente potente, oralmente activa, que facilita la memoria en roedores normales y previene la pérdida de proteínas sinápticas y el deterioro cognitivo en un modelo de ratón transgénico con EA.

J 147 y AD: análisis de derivación experimental en ratones

INTRODUCCIÓN: A pesar de años de investigación, no existen fármacos modificadores de la enfermedad para la enfermedad de Alzheimer (EA), un trastorno neurodegenerativo mortal relacionado con la edad. El cribado de posibles terapias en modelos de roedores de EA generalmente se ha basado en probar compuestos antes de que la patología esté presente, modelando así la prevención de la enfermedad en lugar de la modificación de la enfermedad. Además, este enfoque del cribado no refleja la presentación clínica de los pacientes con EA, lo que podría explicar la imposibilidad de traducir los compuestos identificados como beneficiosos en modelos animales a compuestos modificadores de la enfermedad en los ensayos clínicos. Claramente, se requiere un mejor enfoque para la detección preclínica de fármacos para la EA.

MÉTODOS: Para reflejar con mayor precisión el entorno clínico, utilizamos una estrategia de detección alternativa que implica el tratamiento de ratones con EA en una etapa de la enfermedad en la que la patología ya está avanzada. Se alimentaron ratones transgénicos AD envejecidos (20 meses de edad) (APP / swePS1DeltaE9) con una molécula neurotrófica y potenciadora de la memoria excepcionalmente potente, activa por vía oral, llamada J147. Se utilizaron ensayos de comportamiento cognitivo, histología, ELISA y transferencia Western para analizar el efecto de J147 sobre la memoria, el metabolismo amiloide y las vías neuroprotectoras. J147 también se investigó en un modelo de deterioro de la memoria inducido por escopolamina en ratones C57Bl / 6J y se comparó con donepezil. También se incluyen detalles sobre la farmacología y seguridad de J147.

RESULTADOS: Los datos presentados aquí demuestran que J147 tiene la capacidad de rescatar los déficits cognitivos cuando se administra en una etapa tardía de la enfermedad. La capacidad de J147 para mejorar la memoria en ratones con EA de edad avanzada se correlaciona con la inducción de los factores neurotróficos NGF (factor de crecimiento nervioso) y BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), así como con varias proteínas sensibles al BDNF que son importantes para el aprendizaje y la memoria. La comparación entre J147 y donepezil en el modelo de escopolamina mostró que si bien ambos compuestos eran comparables para rescatar la memoria a corto plazo, J147 fue superior para rescatar la memoria espacial y una combinación de los dos funcionó mejor para la memoria contextual y con claves.

Conclusión sobre J-147 para AD

J147 es un compuesto nuevo y emocionante que es extremadamente potente, seguro en estudios con animales y activo por vía oral. J147 es un potencial terapéutico para la EA debido a su capacidad para proporcionar beneficios cognitivos, y también tiene el potencial de detener y quizás revertir la progresión de la enfermedad en animales sintomáticos como se demuestra en estos estudios.

J-147 Tratar el problema del envejecimiento

J-147 y Crema antienvejecimiento: Fondo 

Los ratones tratados con J147 tenían mejor memoria y cognición, vasos sanguíneos más saludables en el cerebro y otras características fisiológicas mejoradas ...

“Inicialmente, el ímpetu fue probar este fármaco en un modelo animal novedoso que era más similar al 99% de los casos de Alzheimer”, dice Antonio Currais, miembro del Laboratorio de Neurobiología Celular del profesor David Schubert en Salk. "No predijimos que veríamos este tipo de anti-envejecimiento efecto, pero J147 hizo que los ratones viejos parecieran jóvenes, según una serie de parámetros fisiológicos ". “Si bien la mayoría de los medicamentos desarrollados en los últimos 20 años se dirigen a los depósitos de placa amiloide en el cerebro (que son un sello distintivo de la enfermedad), ninguno ha demostrado ser efectivo en la clínica”, dice Schubert.

Hace varios años, Schubert y sus colegas comenzaron a abordar el tratamiento de la enfermedad desde un nuevo ángulo. En lugar de apuntar al amiloide, el laboratorio decidió concentrarse en el principal factor de riesgo de la enfermedad: la vejez. Usando pantallas basadas en células contra las toxicidades cerebrales asociadas a la vejez, sintetizaron J147.

Anteriormente, el equipo descubrió que J147 podría prevenir e incluso revertir la pérdida de memoria y la patología de Alzheimer en ratones que tienen una versión de la forma hereditaria de Alzheimer, el modelo de ratón más utilizado. Sin embargo, esta forma de la enfermedad comprende solo alrededor del 1% de los casos de Alzheimer. Para todos los demás, la vejez es el principal factor de riesgo, dice Schubert. El equipo quería explorar los efectos del fármaco candidato en una raza de ratones que envejecen rápidamente y experimentan una versión de la demencia que se asemeja más al trastorno humano relacionado con la edad.

J-147 y antienvejecimiento: análisis de derivación experimental en ratones

En este último trabajo, los investigadores utilizaron un conjunto completo de ensayos para medir la expresión de todos los genes en el cerebro, así como más de 500 moléculas pequeñas involucradas con el metabolismo en el cerebro y la sangre de tres grupos de ratones que envejecen rápidamente. Los tres grupos de ratones de rápido envejecimiento incluían un grupo que era joven, un grupo que era viejo y un grupo que era viejo pero que se alimentaba con J147 a medida que envejecían.

Los ratones viejos que recibieron J147 obtuvieron mejores resultados en la memoria y otras pruebas de cognición y también mostraron movimientos motores más robustos. Los ratones tratados con J147 también tenían menos signos patológicos de Alzheimer en sus cerebros. Es importante destacar que, debido a la gran cantidad de datos recopilados sobre los tres grupos de ratones, fue posible demostrar que muchos aspectos de la expresión génica y el metabolismo en los ratones viejos alimentados con J147 eran muy similares a los de los animales jóvenes. Estos incluyeron marcadores para un mayor metabolismo energético, reducción de la inflamación cerebral y niveles reducidos de ácidos grasos oxidados en el cerebro.

Otro efecto notable fue que J147 evitó la fuga de sangre de los microvasos en el cerebro de ratones viejos. "Los vasos sanguíneos dañados son una característica común del envejecimiento en general, y en la enfermedad de Alzheimer, con frecuencia es mucho peor", dice Currais.

Conclusión sobre el J-147 para el problema del envejecimiento

Los ratones alimentados con J147 aumentaron el metabolismo energético y redujeron la inflamación cerebral.Los investigadores han descubierto que un candidato a fármaco experimental destinado a combatir la enfermedad de Alzheimer, llamado J147, tiene una serie de efectos inesperados efectos antienvejecimiento en animales.

El equipo del Instituto Salk demostró que el candidato a fármaco funcionó bien en un modelo de envejecimiento en ratones que no se usa normalmente en la investigación del Alzheimer. Cuando estos ratones fueron tratados con J147, tenían mejor memoria y cognición, vasos sanguíneos más saludables en el cerebro y otras características fisiológicas mejoradas.

J-147 Tratar el trastorno depresivo mayor (TDM)

J-147 y MDD: antecedentes

Trastorno depresivo mayor (TDM) es un trastorno mental grave relacionado con la deficiencia de neurotransmisores monoamínicos, en particular con anomalías de 5-HT (5-hidroxitriptamina, serotonina) y sus receptores. Nuestro estudio anterior sugirió que el tratamiento agudo con un novedoso derivado de curcumina J147 exhibió efectos similares a los de los antidepresivos al aumentar el nivel del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el hipocampo de los ratones. El presente estudio amplió nuestros hallazgos anteriores e investigó los efectos similares a los antidepresivos del tratamiento subagudo de J147 durante 3 días en ratones ICR machos y su posible relevancia para los receptores 5-HT1A y 5-HT1B y la señalización cAMP-BDNF descendente.

J-147 y MDD: análisis de derivación experimental en ratones

Métodos: Se administró J147 a dosis de 1, 3 y 9 mg / kg (por sonda nasogástrica) durante 3 días y se registró el tiempo de antiinmovilidad en las pruebas de nado forzado y suspensión de la cola (FST y TST). El ensayo de unión de radioligando se utilizó para determinar la afinidad de J147 por el receptor 5-HT1A y 5-HT1B. Además, se utilizó un agonista de 5-HT1A o 5-HT1B o su antagonista para determinar qué subtipo de receptor de 5-HT está implicado en los efectos de tipo antidepresivo de J147. También se midieron las moléculas de señalización aguas abajo como cAMP, PKA, pCREB y BDNF para determinar el mecanismo de acción.

Resultados: Los resultados demostraron que el tratamiento subagudo de J147 disminuyó notablemente el tiempo de inmovilidad tanto en la FST como en la TST de una manera dependiente de la dosis. J147 mostró una alta afinidad in vitro por el receptor 5-HT1A preparado a partir de tejido cortical de ratones y fue menos potente en el receptor 5-HT1B. Estos efectos de J147 fueron bloqueados por pretratamiento con un antagonista de 5-HT1A NAD-299 y potenciados por un agonista de 5-HT1A 8-OH-DPAT. Sin embargo, el antagonista del receptor 5-HT1B NAS-181 no alteró apreciablemente los efectos de J147 en comportamientos similares a la depresión. Además, el pretratamiento con NAD-299 bloqueó los aumentos inducidos por J147 en la expresión de cAMP, PKA, pCREB y BDNF en el hipocampo, mientras que la 8-OH-DPAT mejoró los efectos de J147 en la expresión de estas proteínas.

Conclusión sobre el J-147 para el trastorno depresivo mayor (TDM)

Los resultados sugieren que J147 induce efectos rápidos similares a los de los antidepresivos durante un período de tratamiento de 3 días sin inducir tolerancia al fármaco. Estos efectos pueden estar mediados por la señalización cAMP / PKA / pCREB / BDNF dependiente de 5-HT1A.

Más investigación sobre J-147

※ T-006: Cómo hacer esta alternativa mejorada a J-147

※ J147 es una fenilhidrazida derivada del compuesto natural curcumina.

※ J147 tiene una vida media de 2.5 horas en el cerebro, 1.5 horas en plasma, 4.5 minutos en microsomas humanos y <4 minutos en microsomas de ratón.

※ El tratamiento oral crónico con J147 protegió al nervio ciático de la desaceleración progresiva inducida por la diabetes de la velocidad de conducción de las fibras mielinizadas grandes, mientras que dosis únicas de J147 revirtieron rápida y transitoriamente la alodinia establecida evocada por el tacto.

※ El tratamiento con J147 redujo la BACE, aumentando así la APP (la escisión incorrecta de la APP finalmente da lugar a Aβ).

※ La subunidad mitocondrial α-F1 de la ATP sintasa (ATP5A) como una diana molecular de alta afinidad de J147, una proteína previamente estudiada en el contexto del envejecimiento ... tiene una inhibición dependiente de la dosis de ATP5a.

※ J147 restauró los niveles de acilcarnitinas, lo que sugiere un efecto positivo sobre la dinámica mitocondrial.

※ En los receptores NMDA, T-006 inhibe el influjo excesivo de Ca2 +.

※ T-006 tiene un papel protector en este sistema a través de la inhibición de la vía MAPK / ERK y la restauración de la vía PI3-K / Akt.

※ Otros derivados como el 3j (análogo de J147 sustituido con dicianovinilo) pueden inhibir la oligomerización y la fibrilación de los péptidos β-amiloides y protegen las células neuronales de la citotoxicidad inducida por β-amiloide.

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