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Gefitinib

  1. Descripción general de gefitinib
  2. Mecanismo de acción de gefitinib
  3. Uso de gefitinib en el mundo
  4. Efectos secundarios del gefitinib
  5. Almacenamiento de gefitinib
  6. Más investigación: Gefitinib, "asesino del cáncer de pulmón"

 

Gefitinib Visión General

El gefitinib es un inhibidor de la quinasa. El nombre químico del gefitinib es 4-quinazolinamina N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- [3- (4-morfolinil) propoxi]. El gefitinib tiene la fórmula molecular C22H24ClFN4O3 , una masa molecular relativa de 446.9 daltons y es un polvo de color blanco. Gefitinib es una base gratuita. La molécula tiene pKas de 5.4 y 7.2. El gefitinib se puede definir como escasamente soluble a pH 1, pero es prácticamente insoluble por encima de pH 7, y la solubilidad disminuye drásticamente entre pH 4 y pH 6. En disolventes no acuosos, gefitinib es libremente soluble en ácido acético glacial y dimetilsulfóxido, soluble en piridina, escasamente soluble en tetrahidrofurano y ligeramente soluble en metanol, etanol (99.5%), acetato de etilo, propan-2-ol y acetonitrilo.

Los comprimidos de gefitinib están disponibles como comprimidos recubiertos con película de color marrón, que contienen 250 mg de gefitinib polvo, para administración oral. Los ingredientes inactivos del núcleo del comprimido de los comprimidos de IRESSA son lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, povidona, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio. El recubrimiento del comprimido está compuesto de hipromelosa, polietilenglicol 300, dióxido de titanio, óxido férrico rojo y óxido férrico amarillo.

 

Información técnica:

Nombre Gefitinib
Nombre Formal N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinamine
CAS 184475-35-2
Sinónimos ZD 1839
Fórmula molecular C22H24ClFN4O3
Fórmula Peso 446.9
Pureza ≥ 98%
Formulación Un sólido cristalino
Solubilidad DMF: 20 mg / ml
DMSO: 20 mg / ml
DMSO: PBS (pH 7.2) (1: 1): 0.5 mg / ml
Etanol: 0.3 mg / ml
Proyecto SMILES COC1=CC2=C(C(NC3=CC=C(F)C(Cl)=C3)=NC=N2)C=C1OCCCN4CCOCC4
Código InChi InChI=1S/C22H24ClFN4O3/c1-29-20-13-19-16(12-21(20)31-8-2-5-28-6-9-30-10-7-28)22(26-14-25-19)27-15-3-4-18(24)17(23)11-15/h3-4,11-14H,2,5-10H2,1H3,(H,25,26,27)
Clave InChi XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N
Almacenamiento -20 ° C

 

El gefitinib se usa para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas que se ha diseminado a otras partes del cuerpo en personas con ciertos tipos de tumores. El gefitinib pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de cinasa. Actúa bloqueando la acción de cierta sustancia natural que puede ser necesaria para ayudar cáncer las células se multiplican.

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Gefitinib Mecanismo de acción

Gefitinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que se une al sitio de unión de la enzima al trifosfato de adenosina (ATP). A menudo se muestra que el EGFR se sobreexpresa en ciertas células de carcinoma humano, como las de pulmón y mama. células cancerosas. La sobreexpresión conduce a una activación mejorada de las cascadas de transducción de señales de Ras antiapoptóticas, lo que posteriormente da como resultado una mayor supervivencia de las células cancerosas y una proliferación celular descontrolada. Gefitinib es el primer inhibidor selectivo de la tirosina quinasa EGFR que también se conoce como Her1 o ErbB-1. Al inhibir la tirosina quinasa EGFR, también se inhiben las cascadas de señalización aguas abajo, lo que da como resultado la proliferación de células malignas inhibidas.

 

Gefitinib Uso en el mundo

Actualmente, el gefitinib se comercializa en más de 64 países. El gefitinib fue aprobado y comercializado desde julio de 2002 en Japón, lo que lo convirtió en el primer país en importar el medicamento.

La Gefitinib aprobado por la FDA en mayo de 2003 para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) .Fue aprobado como monoterapia para el tratamiento de pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico después del fracaso de las quimioterapias a base de platino y docetaxel, como terapia de tercera línea.

En junio de 2005, la FDA retiró la aprobación para su uso en pacientes nuevos debido a la falta de pruebas de que prolongara la vida útil.

En Europa, el gefitinib está indicado desde 2009 en el CPCNP avanzado en todas las líneas de tratamiento de los pacientes que portan mutaciones del EGFR. Esta etiqueta se otorgó después de que se demostró que gefitinib es un tratamiento de primera línea para mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión frente a un régimen de doblete de platino en pacientes que albergan tales mutaciones. IPASS ha sido el primero de cuatro ensayos de fase III que ha confirmado la superioridad del gefitinib en esta población de pacientes.

En la mayoría de los demás países donde se comercializa actualmente gefitinib, está aprobado para pacientes con CPCNP avanzado que habían recibido al menos un régimen de quimioterapia anterior. Sin embargo, las solicitudes para expandir su etiqueta como tratamiento de primera línea en pacientes que portan mutaciones de EGFR están actualmente en proceso basadas en la evidencia científica más reciente. [Cita requerida] En agosto de 2012, Nueva Zelanda aprobó gefitinib como tratamiento de primera línea para pacientes Mutación de EGFR para NSCLC no resecable localmente avanzado o metastásico sin tratamiento previo. Esto se financia con fondos públicos por un período inicial de 4 meses y se renueva si no hay progresión. El 13 de julio de 2015, la FDA aprobó el gefitinib como tratamiento de primera línea para el NSCLC.

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Efectos secundarios de Gefitinib

Aspectos importantes que debe recordar acerca de los efectos secundarios del gefitinib:

♦ La mayoría de las personas no experimentan todos los efectos secundarios enumerados.

♦ Los efectos secundarios suelen ser predecibles en términos de su aparición y duración.

♦ Los efectos secundarios casi siempre son reversibles y desaparecerán una vez finalizado el tratamiento.

♦ Hay muchas opciones para ayudar a minimizar o prevenir los efectos secundarios.

♦ No existe relación entre la presencia o la gravedad de los efectos secundarios y la eficacia del medicamento.

 

Los siguientes efectos secundarios son comunes (es decir, tienen una incidencia mayor del 30%) en los pacientes que toman gefitinib:

♦ Diarrea

♦ Reacción cutánea (erupción cutánea, acné)

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Los siguientes efectos secundarios son efectos secundarios menos frecuentes (con una incidencia de entre el 10% y el 29%) de los pacientes que reciben gefitinib:

♦ Náuseas

♦ Vómitos

♦ Picazón

♦ Falta de apetito

♦ Irritación ocular

 

Casos raros (alrededor del 1%) de un efecto secundario grave de enfermedad pulmonar intersticial (neumonía o inflamación de los pulmones sin infección). Cuando se produjo este efecto secundario, a menudo se acompañó de dificultad para respirar con tos o fiebre baja que requirió hospitalización. 1/3 de los casos habían conducido a la muerte. Si se presenta repentinamente dificultad para respirar, tos y / o fiebre mientras toma gefitinib, notifique a su profesional de la salud.

Se ha observado una elevación de las pruebas de función hepática (transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) en pacientes tratados con gefitinib. Estas elevaciones no estuvieron acompañadas de ningún síntoma de toxicidad hepática. Sin embargo, su profesional de la salud puede realizar análisis de sangre para controlar su función hepática periódicamente, mientras esté tomando gefitinib.

No todos los efectos secundarios se enumeran arriba. Algunos que son raros (que ocurren en menos del 10% de los pacientes) no se enumeran aquí. Sin embargo, siempre debe informar a su proveedor de atención médica si experimenta algún síntoma inusual.

 

Gefitinib Almacenamiento

Mantenga gefitinib en el recipiente en que vino, bien cerrado y fuera del alcance de los niños. Guárdelo a temperatura ambiente y lejos del exceso de calor y humedad (no en el baño).

El gefitinib innecesario debe desecharse de formas especiales para garantizar que las mascotas, los niños y otras personas no puedan consumirlo. Sin embargo, no debe tirar este gefitinib por el inodoro. En cambio, la mejor manera de deshacerse de su gefitinib es a través de un programa de devolución de medicamentos. Hable con su farmacéutico o comuníquese con su departamento local de basura / reciclaje para conocer los programas de devolución en su comunidad. Ver el Sitio web de eliminación segura de medicamentos de la FDA para obtener más información si no tiene acceso a un programa de devolución.

Es importante mantener todos los medicamentos fuera de la vista y alcance de los niños, ya que muchos contenedores (como los que se atienden semanalmente y los que usan para colirios, cremas, parches e inhaladores) no son resistentes a los niños y los niños pequeños pueden abrirlos fácilmente. Para proteger a los niños pequeños de la intoxicación, siempre cierre las tapas de seguridad e inmediatamente coloque la medicina en un lugar seguro, una que esté arriba y afuera, fuera de su alcance y alcance.

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Más investigación: Gefitinib, "asesino del cáncer de pulmón"

Gefitinib es una nueva terapia dirigida que inhibe la actividad tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico al bloquear competitivamente el sitio de unión de ATP. En estudios preclínicos, gefitinib ha demostrado una potente actividad en varios modelos de tumores, incluidas varias líneas celulares de cáncer de pulmón y xenoinjertos. Dos grandes estudios aleatorizados de fase II (IDEAL 1 e IDEAL 2) en cáncer de pulmón de células no pequeñas pretratado informaron una tasa de respuesta cercana al 20% en pacientes de segunda línea y aproximadamente al 10% en aquellos tratados previamente con dos o más regímenes de quimioterapia. La mediana de supervivencia en estos dos estudios se acercó a los seis a ocho meses. Como terapia de primera línea, el gefitinib se ha evaluado en combinación con dos regímenes de quimioterapia diferentes en dos grandes estudios aleatorizados (INTACT 6 e INTACT 8). Ambos estudios no lograron mostrar una mejora en la supervivencia en una acumulación total de pacientes de> 1 pacientes en cada estudio. Otros puntos finales (p. Ej., Tiempo hasta la progresión y tasa de respuesta) tampoco mejoraron con la adición de gefitinib. Están indicados estudios adicionales para evaluar el posible papel del gefitinib en el mantenimiento de los pacientes que recibieron quimioterapia o quimiorradioterapia. También se requieren estudios que investiguen gefitinib como monoterapia de primera línea.

La mayoría de los pacientes con células no pequeñas cáncer de pulmón (NSCLC) eventualmente desarrollan enfermedad metastásica o enfermedad que no es susceptible de terapias locales solamente y son candidatos potenciales para terapias sistémicas. Si bien la quimioterapia puede mejorar la supervivencia de los pacientes con enfermedad avanzada, la ventaja es de solo alrededor de 2 meses sobre la mejor atención de apoyo, y esto a costa de efectos adversos importantes. La búsqueda de nuevos agentes que sean al menos tan activos como la quimioterapia pero que se toleren mejor es de suma importancia. Varios agentes novedosos que actúan específicamente contra objetivos seleccionados presentes en cáncer células, como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), se están probando en NSCLC avanzado. Hasta ahora, se han evaluado principalmente pacientes con NSCLC avanzado, pero existe una buena razón para investigar varios de estos agentes en escenarios de enfermedades anteriores, donde algunas de las anomalías genéticas específicas ya están presentes.

El EGFR se expresa en gran medida en una variedad de tumores sólidos, incluido el NSCLC. El EGFR se expresa en gran medida en la mayoría (~ 80%) de los carcinomas de células escamosas de pulmón y aproximadamente en la mitad de todos los adenocarcinomas de pulmón y carcinomas de células grandes. Se ha demostrado que la activación del EGFR en células cancerosas promueve procesos implicados en la proliferación, angiogénesis, invasión y metástasis de células tumorales, e inhibe la apoptosis. EGFR (erbB1 o HER1) es un miembro de la familia de receptores erbB, que también incluye erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) y erbB4 (HER4). Es una glicoproteína transmembrana compuesta por un dominio de unión a ligando extracelular, un dominio transmembrana y un dominio transductor de señal intracelular con actividad tirosina quinasa. Después de la unión de un ligando fisiológico, como el factor de crecimiento epidérmico, el EGFR se dimeriza con otro monómero de EGFR o con otro miembro de la familia erbB. Esto conduce a la activación de la tirosina quinasa, la autofosforilación de la tirosina y la iniciación de cascadas de señalización que, en última instancia, dan como resultado diversas respuestas posteriores, como la proliferación celular. Además, la expresión de EGFR en tumores se ha asociado con una mala respuesta a la terapia, desarrollo de resistencia a fármacos citotóxicos, progresión de la enfermedad y escasa supervivencia. Otros mecanismos de señalización aumentada de EGFR que podrían estar implicados en la proliferación de células tumorales incluyen niveles aumentados de ligando extracelular, heterodimerización de EGFR y mutación de EGFR. La forma más común de EGFR mutado en los tumores es EGFRvIII, que se encuentra hasta en el 39% de los casos de NSCLC. EGFRvIII lleva una mutación por deleción de los aminoácidos 6 a 273 en el dominio de unión extracelular y exhibe actividad tirosina quinasa constitutiva que es independiente de la unión del ligando extracelular.

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Referencia

[1] Rukazenkov Y, Speake G, Marshall G y col. Inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico: ¿similares pero diferentes? Medicamentos contra el cáncer 2009; 20: 856–866.

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[8] Wakeling, AE et al. ZD1839 (Iressa): un inhibidor activo por vía oral de la señalización del factor de crecimiento epidérmico con potencial para la terapia del cáncer. Cancer Res. 62, 5749-5754 (2002).

[9] Yarden, Y. & Sliwkowski, MX Desenredando la red de señalización ErbB. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2, 127-137 (2001).

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