Todo sobre JJKK-048

  1.JJKK-048 (1515855-97-6)
  2.JJKK-048 Biochem / physiol Acciones
  Aplicaciones 3.JJKK-048?
  4.The Analysis Report del inhibidor de MAGL JJKK-048 in vivo
 5.Buy JJKK-048 de JJKK-048 Suppliers en línea


JJKK 048 video


I.JJKK 048 Personajes básicos:

Nombre: JJKK 048
CAS: 1515855-97-6
Fórmula molecular: C23H22N4O5
Peso molecular: 434.44
Punto de fusión:
Temperatura de almacenamiento: -20 ° C
Color: Sólido blanco


1. JJKK-048 (1515855-97-6)aasraw

JJKK-048 es un inhibidor ultrapotente y altamente selectivo de la monoacilglicerol lipasa. JJKK-048 potently (IC50 <0.4 nM) inhibió el MAGL humano y de roedores. JJKK-048 muestra baja reactividad cruzada con otros objetivos endocannabinoides. La monoacilglicerol lipasa (MAGL) termina la función de señalización del endocannabinoide, 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Durante la hidrólisis de 2-AG, el MAGL libera ácido araquidónico y alimenta el sustrato principal de las prostaglandinas neuroinflamatorias. En las células cancerosas, MAGL redirige las reservas de lípidos hacia los lípidos de señalización protumorígenos. Por lo tanto, los inhibidores de MAGL pueden tener un gran potencial terapéutico.

DATOS TÉCNICOS de JJKK-048
nombre del producto JJKK-048
Número del CAS 1515855-97-6
Apariencia Polvo sólido
Pureza > 98% (o consulte el Certificado de Análisis)
Condición de envío Enviado a temperatura ambiente como producto químico no peligroso. Este producto es lo suficientemente estable durante algunas semanas durante el envío ordinario y el tiempo pasado en Aduanas.
Condición de almacenamiento Seco, oscuro y en 0 - 4 C a corto plazo (días a semanas) o -20 C a largo plazo (meses a años).
Solubilidad Soluble en DMSO, no en agua
Vida útil > 2 años si se almacena correctamente
Formulación de Drogas Este medicamento puede formularse en DMSO
Almacenamiento de soluciones de almacenamiento 0 - 4 C a corto plazo (días a semanas) o -20 C a largo plazo (meses).


2. JJKK-048Acciones de Biochem / physiolaasraw

JJKK-048 es un inhibidor ultrapotente y altamente selectivo de la monoacilglicerol lipasa (MAGL) que muestra una baja reactividad cruzada con otros objetivos endocannabinoides. JJKK-048 es un inhibidor irreversible que se une al sitio activo S122. Una monoacilglicerol lipasa (MAGL) potente y altamente selectiva con IC50 de <0.4 nM frente a MAGL humanos y de roedores; exhibe una potencia extremadamente alta en la inhibición de MAGL en el cerebro y los tejidos periféricos y mantiene una buena selectividad sobre otras serina hidrolasas; aumenta notablemente los niveles de 2-AG en el cerebro del ratón sin afectar los niveles de AEA, induce la antinocicepción y la hipomotilidad e hipotermia dependientes de la dosis, pero no la catalepsia in vivo.


3. JJKK-048Aplicacionesaasraw

JJKK-048 inhibe la monoacilglicerol lipasa al interrumpir la ruta de señalización de 2-araquidonoilglicerol en cerebro de ratón y proteoma de células de melanoma humano. JJKK-048 se puede clasificar como Inhibidor de MAGL que tiene potencial terapéutico para el tratamiento de cánceres.


4. El informe de análisis del inhibidor de MAGL JJKK-048 in vivoaasraw

(1) Introducción

Los endocannabinoides son moléculas señalizadoras estructuradas con lípidos que actúan como ligandos naturales para los receptores cannabinoides CB1 y CB2, que también son el objetivo del componente psicoactivo de Cannabis sativa. Los dos endocannabinoides estudiados más intensamente son 2-arachidonoylglycerol (2-AG) y anandamida (AEA). Generalmente, los endocannabinoides se sintetizan a demanda a partir de precursores de fosfolípidos de la membrana plasmática, y después de ejercer su efecto activando receptores específicos, se degradan rápidamente por actividad enzimática. El principal endocannabinoide cerebral es 2-AG, que regula el desarrollo del sistema nervioso central y la plasticidad sináptica. Los endocannabinoides también regulan la cognición, las funciones emocionales y la ingesta de alimentos, y están involucrados en varios procesos fisiopatológicos, como el dolor y las enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, para fines terapéuticos, la activación directa de los receptores cannabinoides ha demostrado ser un reto debido a los efectos secundarios que afectan la cognición y el control motor.
La monoacilglicerol lipasa (MAGL) es una serina hidrolasa que cataliza la hidrólisis de monoacilgliceroles a sus correspondientes ácidos grasos y glicerol. Se ha sugerido que MAGL es la principal hidrolasa que termina con las acciones de 2-AG en el cerebro, lo que representa ~85% de la hidrólisis total de 2-AG a nivel del cerebro a granel. El ~15% restante se ha atribuido principalmente a dos proteínas que contienen el dominio α / β-hidrolasa (ABHD), ABHD6 y ABHD12. Según estudios recientes, además de regular la señalización sináptica 2-AG, se ha demostrado que MAGL desempeña un papel clave en el control de la producción de eicosanoides cerebrales. En particular, la hidrólisis catalizada por MAGL de 2-AG libera ácido araquidónico para ser utilizado como un precursor para la producción de prostaglandinas neuroinflamatorias. La inactivación farmacológica o genética de MAGL ha atenuado la neuroinflamación y ejercido efectos neuroprotectores en modelos de ratón de enfermedades neurodegenerativas. Además, MAGL contribuye a la patogenicidad del cáncer al proporcionar ácidos grasos libres para la producción de lípidos bioactivos promotores de tumores, como el ácido lisofosfatídico y las prostaglandinas. Por lo tanto, los inhibidores farmacológicos de MAGL pueden tener un gran potencial terapéutico tanto potenciando localmente los niveles de 2-AG como reduciendo la producción de lípidos derivados del ácido araquidónico.

Se ha encontrado que JJKK-048, un derivado de benzodioxol, es un inhibidor de MAGL que probablemente podría ser significativo en estudios contra el cáncer y antiinflamatorios.

Se ha informado que varios tipos de compuestos inhiben el MAGL, pero solo unos pocos compuestos representan suficiente selectividad y potencia que permiten su uso in vivo. Especialmente importante es lograr la selectividad entre MAGL y la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), la principal enzima responsable de la degradación de AEA, ya que se ha demostrado que la doble inhibición de MAGL y FAAH induce efectos conductuales similares a los logrados con agonistas directos del receptor CB1 , incluida la catalepsia. El reactivo sulfhidrilo N-araquidonoilmaleimida y un compuesto de carbamato éster ciclohexílico de ácido bifenil-3-ilcarbámico (URB602) estaban entre los primeros compuestos que mostraban actividad in vivo, pero se demostró que su potencia y selectividad de MAGL eran insuficientes. Más recientemente, los compuestos de carbamato 4-nitrofenilo 4- (dibenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl (hidroxi) metil) piperidina-1-carboxilato (JZL184) y su derivado 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl 4- ( Se informó que el bis (benzo [d] dioxol-5-il) (hidroxi) metil) piperidina-1-carboxilato (KML29) como inhibidores selectivos de la MAGL que aumentan los niveles cerebrales de 2-AG y muestran un conjunto más restringido de efectos conductuales en comparación con los agonistas CB1 o el doble MAGL y Inhibidores de FAAH. Los inhibidores basados ​​en carbamato típicamente inactivan serina hidrolasas mediante una modificación covalente irreversible (carbamoilación) del nucleófilo de serina catalítica.
Hemos caracterizado piperazina y piperidina triazol ureas como inhibidores potentes y selectivos de MAGL (Aaltonen et al., 2013). Nuestro trabajo culminó en la síntesis del compuesto {4- [bis- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) metil] -piperidina-1-yl} (1H-1,2,4-triazol-1-il) metanona ( JJKK-048), que in vitro es el inhibidor más potente y selectivo de MAGL actualmente disponible. En el presente estudio, ampliamos nuestro estudio inicial probando los efectos in vivo de JJKK-048. Proporcionamos evidencia de que JJKK-048 exhibe una potencia extremadamente alta en la inhibición de MAGL en el cerebro y los tejidos periféricos y mantiene una buena selectividad sobre otras serina hidrolasas. Observamos que la administración aguda de JJKK-048 incrementó notablemente los niveles de 2-AG en el cerebro del ratón sin afectar los niveles de AEA. De acuerdo con experimentos de comportamiento, JJKK-048 indujo antinocicepción e hipomotilidad dependiente de la dosis e hipotermia, pero no catalepsia. Entre estos efectos in vivo, solo el efecto antinociceptivo de JJKK-048 fue bloqueado por rimonabant, sugiriendo efectos no mediados por CB1 de JJKK-048 en pruebas de comportamiento.

(2) Mecanismo propuesto de la inhibición de MAGL por JJKK-048

En el ABPP competitivo, JJKK-048 impidió el etiquetado con TAMRA-fluorofosfonato (FP) de la serina del sitio activo MAGL (S122), lo que sugiere que el inhibidor probablemente se dirige a este residuo catalítico. La dilución rápida de la preparación de MAGL tratada con JJKK-048 no produjo una disminución de la potencia del inhibidor dependiente del tiempo, lo que sugiere además que JJKK-048 (de forma similar al inhibidor de la MAFP de acción irreversible establecido) inhibió el MAGL de forma covalente. Por lo tanto, proponemos que el triazol actúa como el grupo saliente y que JJKK-048 se une al sitio activo S122, formando un aducto de carbamato. Se ha propuesto un mecanismo de reacción similar para el compuesto de triazol SAR629. A pesar de los extensos esfuerzos, no pudimos confirmar inequívocamente la presencia del aducto JJKK-048-MAGL con un enfoque de espectrometría de masas (ver Resultados Complementarios).
En autorradiografía funcional, JJKK-046 y JJKK-048 evocaron las respuestas de imitación de MAFP y respuestas de GTPγS sensibles a AM251. Esto no se debió a la activación directa de CB1R, ya que en los ensayos de unión a GTPγS de membrana que evalúan el agonismo directo de CB1R, estos compuestos no mostraron actividad agonista en CB1R (o CB2R) en concentraciones hasta 10-5 M. Por lo tanto, la actividad CB1R imitadora de MAFP se debió a la inhibición de la hidrólisis de 2-AG (pero no de la araquidonoil etanolamida, anandamida [AEA]) (véase a continuación). En particular, JJKK-046 mostró una actividad antagonista de CB1R moderada a concentraciones ≥10-6 M (Tabla S2), un hallazgo que probablemente explica la respuesta relativamente modesta de este compuesto en la autorradiografía funcional.

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(3) JJKK-048 exhibe una notable selectividad MAGL

La cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS / MS) de los niveles de endocannabinoides en las secciones cerebrales tratadas con inhibidores indicó que JJKK-046 y JJKK-048, cuando se analizaron con 1 μM concentración final (es decir, ~3,700- y ~4,700- doblar concentraciones más altas que sus respectivos valores de IC50 para MAGL), aumentaron selectivamente los niveles de tejido de 2-AG pero no los de AEA. Sin embargo, los niveles de tejido AEA se elevaron significativamente con 10-5 M JJKK-046. En el mismo experimento, SAR629 y AKU-005 elevaron los niveles tisulares de 2-AG y AEA, como se esperaría de su potente acción inhibidora dual en MAGL y FAAH.
Los ensayos de actividad usando preparaciones FAAH de rata y humanas revelaron que los dos inhibidores exhibían una notable selectividad de MAGL sobre FAAH (JJKK-046> 1,200-fold, JJKK-048> 13,000-fold) (Tabla 4). Los ensayos de actividad con ABHD6 humano indicaron que JJKK-046 poseía una actividad inhibidora moderada hacia ABHD6 humano (hABHD6) (selectividad 160-fold MAGL), mientras que para JJKK-048, la relación de selectividad MAGL / ABHD6 era ~630-fold (Tabla 4). Cuando se probó en concentraciones de hasta 10-6 M, el humano ABHD12 fue resistente a estos inhibidores (Tabla 4). Colectivamente, estos datos indican que JJKK-048 en particular muestra una selectividad notable para MAGL sobre las otras endocannabinoides hidrolasas.

(4) Discusión

Durante su existencia, los inhibidores de MAGL han permitido la investigación funcional de las vías de señalización de 2-AG y revelan el papel de MAGL en los procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Se requiere potencia y selectividad suficientes frente a otras enzimas a partir de un inhibidor destinado a ser utilizado in vivo. Especialmente importante es lograr la selectividad entre MAGL y FAAH para evitar el comportamiento cataléptico tipo agonista de CB1. Los inhibidores selectivos de MAGL proporcionarían medios para tratar afecciones en las que la actividad incrementada de 2-AG sería beneficiosa, incluido el dolor y las enfermedades neurodegenerativas.

(5) Conclusiones

Sobre la base de los presentes hallazgos, JJKK-048 se puede utilizar para inactivar globalmente el MAGL tanto en el cerebro como en los tejidos periféricos. JJKK-048 indujo un aumento masivo en los niveles de 2-AG en el cerebro del ratón sin afectar los niveles de AEA. De acuerdo con los experimentos de ABPP, JJKK-048 permaneció selectivo sobre FAAH, y el único fuera de objetivo en cerebro fue ABHD6. JJKK-048 parece ser un inhibidor de MAGL extremadamente potente in vivo, que exhibe un mecanismo de acción lentamente reversible. Nuestros resultados mostraron que JJKK-048 promovió analgesia significativa en la prueba de contorsiones con la dosis baja que no causó efectos secundarios cannabimiméticos. Una dosis más alta de JJKK-048 indujo analgesia tanto en la prueba de retorcimiento como en la prueba de inmersión de la cola, así como en la hipomotilidad y la hipotermia, pero no en la catalepsia. En base a estas observaciones, JJKK-048 proporciona una potente herramienta farmacológica para la caracterización funcional adicional de MAGL.


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